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  • 主　　编：管华诗
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  • 中国海洋药物
  • 2024年 第43卷 第4期
  • 出刊日期：2024-08-30
《中国海洋药物》杂志创刊于1982年，是由中国科协主管、中国药学会主办、中国海洋大学医药学院《中国海洋药物》杂志编辑部编辑出版，国内外公开发行的中国科技核心期刊（双月刊）。 本刊是国际上首个海洋药物专业的学术期刊，自创刊以来始终坚持办刊宗旨，致力于海洋药物的研究和开发，系统地报道有关海洋药物及相关学科的研究成果和国内外最新动态，积极推动海洋药学事业与其他学科的交流和发展。

2024年第43卷第4期

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      研究报告
    • 产黄青霉S-3-25的硫酸二乙酯诱变突变株3d10-01的次级代谢产物研究II
      乔桦,徐锐,杨郁,岳贤琳,王紫临,陈波,朱天骄,崔承彬,张国刚,李长伟
      目的 阐明产黄青霉Penicillium chrysogenum S-3-25的硫酸二乙酯(DES)诱变突变株3d10-01的大米固体培养基发酵次级代谢产物及其细胞毒活性。方法 利用各种色谱技术分离纯化次级代谢产物,根据理化和波谱数据(核磁共振、质谱技术)鉴定化合物结构,采用3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)法评价细胞毒活性。结果 从真菌S-3-25硫酸二乙酯(DES)诱变突变株3d10-01的大米固体培养基发酵产物中分离鉴定了17个化合物：dehydroaustinol (1),dehydroaustin (2),austinol (3),austinolide (4),11-acetoxyisoaustin-one (5),penipyridones F (6),penipyridones C (7),penipyridones D (8),1-羟基-3-甲基呫吨酮 (9),1,5-二羟基-3-甲基呫吨酮 (10),nidulalin B (11),(4S,4aR,9aR)-4a-carbomethoxy-1,4,4a,9a-tetrahydro-4,8-dihydroxy-6-methylxanthone (12),(4R,4aS,9aR)-1,9a-dihydronidulalin A (13),1-羟基-3-羟甲基呫吨酮 (14),1,7-二羟基-3-甲基呫吨酮 (15),(S)-2-methyl-3-[(Z)-benzylidene] hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1,4-dione (16)及pestalasins A (17)。其中化合物1、3、5、6、9、10、15对受试HL60细胞的IC50分别为1.7、15.0、16.6、26.5、2.0、6.9和28.4 μmol.L?1,此外化合物1对受试K562细胞和Hela细胞的IC50分别为24.2和25.4 μmol.L?1。结论 从极地深海来源真菌产黄青霉S-3-25的硫酸二乙酯(DES)诱变突变株3d10-01的大米固体培养基发酵产物中分离得到17个单体化合物,其中化合物10、16为新天然产物,未见有文献数据的报道。化合物1、3、5、6、9、10、15对受试HL60细胞有较强的抑制活性；化合物1还对K562和Hela细胞有较强的抑制活性。
      2024  Vol.  43(4):    01-11    [摘要](8560)    [PDF](2)
    • 南海冷泉沉积物来源真菌Penicillium guanacastense HDN20-0005次级代谢产物研究
      钱亚,王有杰,郭铠溶,朱天骄,张国建,车茜,王文雪,李德海
      目的 研究南海冷泉来源真菌Penicillium guanacastense HDN20-0005的次级代谢产物。方法 优化菌株培养条件,运用硅胶柱层析、ODS反相柱层析和半制备高效液相色谱法(HPLC)对其发酵产物进行分离提纯,通过质谱(MS)、核磁共振波谱(NMR)、计算ECD、DP4+分析及和已报道文献比对,对化合物结构进行解析,并进行抑菌活性评价。结果 从该菌株中分离得到1个新的酸酐类化合物(R,Z)-3-ethyl-6-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-oxazocine-2,5,8-trione(1),1个新的色酮衍生物(E)-6,7-dihydroxy-3-(3-oxobut-1-en-1-yl)-4H-chromen-4-one(2),1个已知色酮衍生物penialidin F(3)和1个已知化合物pencolide(4)。评价了化合物1～4对7种真菌和细菌的抑制活性,结果表明化合物均无抑菌活性。此外，评价了新化合物1和2的黄嘌呤氧化酶抑制活性，结果显示化合物2具有微弱的黄嘌呤氧化酶抑制活性，抑制率为（13.16 ± 1.57）%。
      2024  Vol.  43(4):    12-18    [摘要](8542)    [PDF](1)
    • 三角褐指藻中岩藻黄素的分离纯化工艺研究
      朱军旺,叶月美,周成旭,张金荣
      目的 探索三角褐指藻(Phaeodactylum tricornutum)冻干藻粉中岩藻黄素的分离及纯化方法,为深入研究三角褐指藻中岩藻黄素的工业化制备提供技术方法。方法 培养三角褐指藻并获得冻干藻粉,70%(v/v)乙醇进行提取,然后用ODS开放柱层析进行分离,最后采用乙醇沉淀法进行纯化得到岩藻黄素。用电喷雾质谱法(ESI-MS)和核磁共振波谱法(1H-NMR)对纯化得到的岩藻黄素进行结构表征。结果 ODS柱层析分离过程中,绝大多数岩藻黄素在80%乙醇/水(v/v)条件下成功洗脱,回收率为88.02 ± 2.30%。乙醇沉淀的最佳工艺为醇沉含醇量为50%、4 ℃静置24 h。在此乙醇析出条件下,岩藻黄素的回收率为86.84 ± 0.99%,纯度为95.79 ± 1.06%。分离纯化得到的岩藻黄素经质谱和核磁共振波谱鉴定其结构为全反式岩藻黄素。结论 该工艺为全流程绿色高效分离纯化技术,工艺简单,岩藻黄素收率高,为进一步研究以三角褐指藻为原料工业化生产高纯度岩藻黄素提供了技术方法,为岩藻黄素产品在食品和医药领域的开发提供了理论依据。
      2024  Vol.  43(4):    19-27    [摘要](8434)    [PDF](1)
    • 海洋天然产物brefeldin A的衍生物制备及细胞毒活性评价(英文)
      高阳,王文慧,宋懿婧,姜瑶瑶,王毓,邵长伦
      目的 对海洋天然产物brefeldin A (1) 的双键以及羟基进行修饰，半合成9个衍生物2~10并考察其对人非小细胞肺癌细胞系A549细胞的抑制活性。方法 利用MTT法,用人非小细胞肺癌细胞系A549对衍生物进行细胞毒活性测定。结论 通过对化合物1的结构引入硫原子、乙酰化修饰分别得到衍生物2~7和8~10，所有衍生物均可在1 μmol/L以下抑制A549细胞生长，其中衍生物5和9活性较为显著，IC50值分别为40 nM和98 nM，可作为潜在的抗癌先导化合物。 关键词：结构修饰; brefeldin A衍生物；细胞毒活性；海洋天然产物
      2024  Vol.  43(4):    28-34    [摘要](8479)    [PDF](1)
    • 靶向幽门螺杆菌UreB鲨鱼纳米抗体的筛选与鉴定
      高艳春,王艳归,张玉秀,冯世涛,席晓志,顾玉超
      目的 开发靶向幽门螺杆菌（H. pylori）尿素酶B亚基（UreB）的鲨鱼纳米抗体。方法 利用大肠杆菌表达系统对UreB进行重组表达，纯化后对条纹斑竹鲨进行免疫，通过间接ELISA检测免疫后鲨鱼血浆的抗体效价。提取鲨鱼外周血淋巴细胞及脾脏组织的总RNA，反转录成cDNA，PCR扩增鲨鱼纳米抗体片段，构建鲨鱼纳米抗体噬菌体展示文库。扩增噬菌体文库，采用固相淘选，通过噬菌体多克隆ELISA检测特异性噬菌体的富集程度。随后通过单克隆ELISA鉴定阳性噬菌体，并通过序列比对，确定靶向UreB的鲨鱼纳米抗体序列。构建鲨鱼纳米抗体重组表达质粒，利用大肠杆菌表达系统制备重组鲨鱼纳米抗体。通过ELISA检测鲨鱼纳米抗体对重组UreB和H. pylori菌株的结合能力。结果 成功制备了重组UreB蛋白，用于免疫鲨鱼，经6次免疫后构建了库容量为1.28×108 CFU的鲨鱼纳米抗体噬菌体展示文库。淘选到的两株靶向UreB的鲨鱼纳米抗体，具有较高的亲和力，其中1E3可特异性结合H. pylori。结论 成功筛选到靶向UreB鲨鱼纳米抗体，为H. pylori感染的诊断和治疗药物的开发奠定了基础。
      2024  Vol.  43(4):    35-41    [摘要](8428)    [PDF](1)
    • 以HaloTag为靶点的蛋白降解药物细胞筛选模型的建立及应用
      张成玮,张文开,李宝虎,马梦君,孙俊,张思琪,葛玲,马树敏
      目的 构建稳定表达HaloTag蛋白的细胞筛选模型，用于PROTAC降解剂的活性筛选和E3泛素连接酶配体的开发。方法 采用慢病毒技术分别构建稳定表达HA-Halo（细胞质定位）和Flag-Halo-NLS（细胞核定位）蛋白的HEK-293T细胞株；采用Western blot检测HaloTag降解剂VHL-HP3靶向降解HA-Halo和 Flag-Halo-NLS蛋白的水平。结果 成功构建了稳定表达HA-Halo和Flag-Halo-NLS蛋白的HEK-293T的细胞模型；化合物VHL-HP3能显著降解HA-Halo和Flag-Halo-NLS蛋白的水平，且在0.3 μM时均表现出显著的降解活性。结论 稳定表达HaloTag蛋白的细胞株，可作为以HaloTag蛋白为靶点的PROTAC降解剂活性筛选的模型细胞，为海洋药物来源的E3泛素连接酶配体的开发提供了高通量的筛选方法。
      2024  Vol.  43(4):    42-50    [摘要](8459)    [PDF](1)
    • 在斑马鱼DNA损伤模型中Ypel3与p53互作关系的研究
      韩秋月,王正阳,曲扬,王博,周建峰,白艳,邹佳铭
      目的 YPEL3(Yippee-like 3)是p53(tumor protein 53)信号通路的靶基因,其与肿瘤的发生发展密切相关。DNA损伤的靶向治疗可以增强抗肿瘤免疫反应,但目前机制还有待完善。本研究利用紫外线(UV)和依托泊苷(Epotoside,ETO)分别诱导DNA损伤,随后检测Ypel3与p53信号通路在DNA损伤后的应答反应,以期揭示物理损伤和化疗药物产生的DNA损伤应答差异,探索增强抗肿瘤免疫反应的新靶点。方法 利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,在模式生物斑马鱼中构建ypel3基因敲除突变体,通过UV辐射及抗癌药物ETO处理斑马鱼胚胎,结合实时荧光定量PCR技术,探究在物、化异常产生的DNA损伤环境中,Ypel3与p53信号通路间的互作关系。结果 在受精后24小时(hpf,hours post fertilization),UV辐射诱导DNA损伤引起野生型斑马鱼胚胎p53转录水平上调, ypel3也随之显著上调；与野生型胚胎相比,ypel3突变体受UV辐射后p53转录水平上调更为显著。然而,在ETO诱导的斑马鱼DNA损伤模型中,ypel3突变对p53转录水平的调控略有下调,不同于UV辐射。结论 本研究在斑马鱼中验证了ypel3是p53信号通路的靶基因,在UV物理损伤及ETO化学物质诱导的DNA损伤模型中,Ypel3对 p53转录水平发挥不同的作用,提示Ypel3对抗肿瘤免疫反应有重要影响。本研究聚焦于肿瘤相关DNA损伤,构建UV诱导的皮肤癌相关药物筛选模型,为抗肿瘤和抗肿瘤免疫反应相关研究提供新思路。
      2024  Vol.  43(4):    51-59    [摘要](8445)    [PDF](1)
    • 利用Tol2转座子系统构建响应缺氧的转基因斑马鱼
      王苗苗,郑栋栋,崔晓楠,唐艳飞,刘云章,李筠,卢玲
      目的 构建可以响应缺氧的转基因斑马鱼，用于以HIF-1α为作用靶点的药物筛选。并对斑马鱼模型的有效性进行初步验证。方法 构建pT2(HRE-sv40mp-GFP)和pT2(HREM-sv40mp-GFP)两种转座质粒，在细胞中转染质粒并在常氧和缺氧的条件下观察细胞内绿色荧光蛋白（GFP）表达情况；将两种转座质粒分别显微注射到斑马鱼胚胎中，将胚胎进行缺氧处理并观察胚胎绿色荧光强度以验证转基因斑马鱼的缺氧响应性,经过多代筛选得到稳定遗传的Tg(HRE-sv40mp:GFP)和Tg(HREM-sv40mp:GFP)转基因斑马鱼；用HIF-1α抑制剂LW6和白杨素分别对缺氧的Tg(HRE-sv40mp:GFP)斑马鱼胚胎进行处理，在胚胎发育至48 hpf (Hour post fertilization，受精后小时）时进行拍照并对不同荧光强度的斑马鱼数量进行统计。结果 通过细胞实验证明了两种转座质粒构建成功；缺氧能够诱导转基因斑马鱼Tg(HRE-sv40mp:GFP)体内GFP的表达，但对转基因斑马鱼Tg(HREM-sv40mp:GFP)体内GFP的表达没有影响；LW6和白杨素均能够抑制缺氧条件下Tg(HRE-sv40mp:GFP)斑马鱼体内GFP的表达。结论 成功构建可以响应缺氧并用于HIF-1α靶点药物筛选的转基因斑马鱼模型Tg(HRE-sv40mp:GFP)。
      2024  Vol.  43(4):    60-66    [摘要](8452)    [PDF](1)
    • 以斑马鱼模型筛选具有Wnt/β-catenin信号通路抑制活性的海洋来源化合物
      朱琳,王正阳,张祺,周建峰,荣小至,白艳
      目的 Wnt/β-catenin信号通路在进化上高度保守,调控多种生理进程。Wnt/β-catenin信号通路的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关。为筛选高效、特异靶向Wnt/β-catenin信号通路抑制活性的先导化合物,本研究利用基于模式生物斑马鱼构建的特异激活Wnt信号通路的快速、直观筛选评价体系,针对海洋来源的化合物进行批量活性筛选和体内毒性评价,并进行了活性初步验证。方法 在斑马鱼原肠胚时期用Wnt/β-catenin信号通路激活剂6-bromoindirubin-3-oxime(BIO)和海洋来源化合物共同处理受精后6小时(hpf)斑马鱼胚胎,48 hpf观察分析胚胎表型,并进一步结合癌细胞系进行增殖活性检测。结果 共筛选海洋来源化合物113种,其中17#、34#、42#化合物能够显著营救BIO激活Wnt/β-catenin信号通路造成的斑马鱼眼睛缺失的异常表型,且42#化合物能抑制Wnt/β-catenin高活性的结肠癌细胞的增殖。已知在许多癌症中Wnt/β-catenin信号通路异常激活,因此通过此评价体系筛选新的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂具有重要意义。
      2024  Vol.  43(4):    67-72    [摘要](8497)    [PDF](1)
    • 初探氨来呫诺抑制TBK1活性与其临床副作用的关系
      翟晓晨#,张梅芳#,武娟,杜凯欣,王鑫
      目的 消炎药氨来呫诺是一类海洋盐单胞菌代谢产物的结构类似物，临床使用时有上呼吸道感染概率上升的风险，可能与免疫抑制相关。本研究以氨来呫诺为例，探索该类化合物抑制TBK1活性对天然免疫的影响及与临床副作用的潜在关联。 方法 运用分子生物学和病毒学手段，在细胞和动物模型中，评估氨来呫诺对病原体感染及相关炎症通路的影响。结果 氨来呫诺及其类似物是潜在的TBK1抑制剂；氨来呫诺不显著抑制机体对病原体刺激的应答；以氨来呫诺为代表的三环胺类结构化合物抑制TBK1 (TANK-binding kinase 1)活性可能不直接导致感染概率上升。
      2024  Vol.  43(4):    73-79    [摘要](8460)    [PDF](1)
      • 综述
    • 海洋微藻多糖研究进展
      陆金仪,孙龙,王培培
      海洋微藻具有易于培养、生长速度快、不占耕地面积等优点,是极具潜力的海洋种质资源。其产生的微藻多糖具有抗氧化、抗病毒、降糖、调节肠道菌群等多种生物活性,且具有安全性好、生物相容性高、可被生物降解及可稳定培养获得等优点,是未来海洋生物研究领域的前沿热点之一。文章综述了近年来主要海洋微藻多糖的来源、结构特征、生物活性及其在医药和食品领域等方面的应用,为进一步开发利用海洋微藻多糖资源提供理论依据和方法参考。
      2024  Vol.  43(4):    80-90    [摘要](8484)    [PDF](1)

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